导语
利用电化学还原N-芳杂环化合物的转移氢化（TH）反应构建具有生物活性的功能分子是一项极具吸引力而又充满挑战的工作。曲阜师范大学文江伟老师课题组首次以二级胺为供氢体，在电化学条件下实现了咪唑并吡啶化合物的选择性转移氢化反应。溶剂化效应对该转化至关重要。相关成果在线发表于Org.Lett.（DOI:10./acs.orglett.0c）。
课题组简介
课题组成立以来一直从事光、电、纳米催化有机合成方面的研究。在秉承绿色、安全、无氧化还原试剂的合成理念的同时，不断探索开发新型的纳米/光催化剂在有机合成中应用研究，以及新的有机合成方法。目前已经在光催化、电化学形成自由基及C-H活化官能化方面取得了一些初步的进展。课题组已经在国际知名期刊发表论文10余篇，包括Org.Lett.;GreenChem.;ACSAppl.Mater.Interfaces;Chem.Eur.J.;Eur.J.Org.Chem.等国际知名期刊。课题组目前有讲师1人，硕士5人。
文江伟简介
文江伟，曲阜师范大学化学与化工学院青年副教授，课题组组长。年至年在曲阜师范大学攻读硕士学位，师从王桦、魏伟教授。年至年在武汉大学攻读博士学位，师从雷爱文教授。年至年美国阿贡国家实验室博士联陪，师从林晓鸣研究员。年7月加入曲阜师范大学化学与化工学院。
前沿科研成果
有机电化学实现咪唑并吡啶的转移氢化反应
氢化反应是有机合成中最经典的反应之一，特别是转移加氢（TH）反应，利用非H2供氢体替代高压的H2已然成为了近年来的研究热点之一。然而，传统的转移氢化策略往往需要过渡金属催化或局限于苛刻的反应条件。因此，开发无金属介导的、高效、环境友好的供氢体是转移氢化研究领域的一个关键科学问题。近年来，以NH3、H2O、NH3Cl或DMSO为供氢体的电化学阴极诱导活性烯烃、炔烃和酮的转移氢化反应已被成功开发。然而，电化学还原芳香族化合物的选择性转移氢化的报道还很少。氢化N-杂芳烃是获得具有生物活性的和关键中间体的饱和N-杂环化合物的最有效方法。因此，许多传统的方法都建立在转移加氢策略基础上。例如，华侨大学宋秋玲教授课题组报道了以水为供氢体和溶剂，双硼化合物辅助钯催化的N-杂芳烃转移氢化反应（Org.Lett.,18,）。然而，这些策略往往都需要过渡金属参与，且选择性较差。因此，本文报道了一种无金属参与的电化学还原咪唑并吡啶类衍生物的选择性转移氢化反应。该方法以二级胺为供氢体，乙腈/四氢呋喃为混合溶剂，具有底物官能团适用性好、高效、环境友好、易实现克级放大等优点（图1）。
图1.以二级胺为供氢体的电还原咪唑并吡啶类衍生物的转移氢化反应（来源于：Org.Lett.）
近几年，咪唑并吡啶衍生物被选作“明星”分子，通过电化学阳极氧化策略实现一系列C3位官能化反应。然而，这类N-杂环化合物由于其特殊的结构而难以被还原。因此，他们首先以7-甲基-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶（1b）为模板反应底物，通过循环伏安法（CV）实验考察了其在不同溶剂中的还原电位。作者发现在CH3CN/THF（9:1）的混合溶剂中，具有明显的还原电位（-0.78V和-2.09V）和强的还原电流，这表明该体系具有强的电还原能力（图2）。
图2.循环伏安法考察溶剂化效应研究
（来源于：Org.Lett.）
随后，他们在以四氢吡咯为供氢体，以nBu4NBF4作为电解质，以CH3CN/THF（9:1）为溶剂的一体池中尝试该电还原转移氢化反应，反应能够以88%产率获得目标产物2b。此外，他们还研究了其它二级胺作为供氢体的反应，结果表明，哌啶为最佳选择。为了解释脂肪环状二级胺比芳香仲胺有能更好的反应效果，作者利用循环伏安法详细地研究了其电化学还原行为，结果表明，THF、哌啶和四氢吡咯都能够降低咪唑并吡啶类化合物的还原电位。因此，作者认为在咪唑并吡啶类化合物的电化学转移氢化过程中，脂肪环仲胺是一种更为合适的牺牲性还原试剂（图3）。
图3.CV循环伏安法考察还原电位影响研究
（来源于：Org.Lett.）
作者在得到最优条件后，对该电化学合成方法的底物适用范围进行了详细的考察（图4）。其结果表明一系列含有不同取代基的咪唑并吡啶衍生物都能很好地兼容，并能获得优异的产率（2a-2h）。令人遗憾的是，当咪唑吡啶的C-7或C-8位有强拉电子的CF3时，反应只能生成少量的产物，这可能收到了电子效应的影响（2d,2h）。随后，他们还考察了C-2位苯环上取代基对反应的影响，多种带有供电子和吸电子基团的底物都能以优异的产率得到相应的转移加氢产物（2i-2q）。此外，该方法还可以兼容具有空间位阻、杂环或烷基取代的咪唑[1,2-a]吡啶（2r-2u）。然而，当7-甲基-2-苯基苯胺、咪唑[1,2-a]吡嗪和1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-one在标准条件下进行反应时，只生成了少量目标产物（2v-2x）。值得一提的是，该方法对于克级规模反应也能获得良好的收率，这为实际合成应用提供了良好契机。
图4.底物适用性范围
（来源于：Org.Lett.）
随后，为了进一步探讨该电化学介导的转移氢化反应机理，作者设计了一系列控制实验：首先，氘代实验结果间接表明了产物中氢来源于二级胺（图5）；其次，自由基抑制实验证实了该反应可能是自由基历程，并且通过HRMS捕获到了自由基中间体4和哌啶阳极氧化自偶联产物5（图6）。
图5.氘代实验
（来源于：Org.Lett.）
图6.控制实验
（来源于：Org.Lett.）
最后，他们基于现有的实验结果和文献报道，推测了该反应的机理（如图7）：首先，在阴极表面，底物1b经单电子还原生成自由基阴离子中间体A，随后，A受到H+进攻生成自由基中间体B。接着，B又在阴极表面经单电子还原和H+的亲核进攻生成目标产物2b。与此同时，哌啶在阳极表面被氧化为中间体C，经过自由基偶联生成5。
图7.反应机理研究
（来源于：Org.Lett.）
综上所述，课题组发展了一种以二级胺为供氢体，电化学还原咪唑并吡啶化合物的选择性转移氢化反应策略。与传统N-杂芳烃的氢化反应策略相比，该方法成功避免了过渡金属和高压氢气的使用。此外，溶剂化效应对于该转化至关重要，该合成方法可以实现克级规模放大，有利于实际应用。
研究工作实验部分由硕士生秦宏云完成。杨建静博士、王桦教授对该工作都提出了宝贵意见。研究工作得到了国家自然基（，），山东省自然科学基金（ZRZC，ZRMB，S）和曲阜师范大学启动基金（，）的资助。
原文（扫描或长按